终极孵化器:仿生婴儿的美丽新世界

子宫就是家人类生物学中最复杂的壮举:从胚胎到胎儿再到婴儿的转化。但是，如果没有胎盘，这种伟大的转变是不可能的，胎盘是发育中的胎儿通过脐带连接的生命器官。甚至在女性知道自己怀孕之前，胎盘就开始膨胀，准备充当胎儿的肾脏和肝脏，直到胎儿拥有自己的肾脏和肝脏。胎盘在12周左右开始为胎儿“呼吸”。在一个足以覆盖一匹马的弯曲表面上，一边的胎儿血液吸收了另一边母亲血液中的氧气。她的氧气无缝地流入胎儿跳动的心脏、大脑和四肢，而胎儿的二氧化碳则回到母亲的血液中，随母亲的呼吸被呼出。

重现子宫内发生的一切完全属于科幻小说的范畴。关于胎儿细胞发育成器官、四肢和组织的早期阶段，科学家们仍有很多不了解的地方。但乔治Mychaliska认为创造一个人工版本的胎盘，或至少复制其最重要的功能是可以实现的。作为密歇根大学的胎儿和儿科外科医生C.S.莫特儿童医院在安娜堡，他经常看到过早离开子宫的早产儿。尽管现代医学可以挽救他们中的许多人，但对于那些小于28周，仅处于妊娠晚期的极小早产儿来说，存活的机会仍然很小。在幸存者中，许多人留下了长期的健康问题。肺在婴儿接近足月(目前的定义是39周)之前是不能呼吸的，即使是最温和的辅助呼吸技术也会损伤组织。

“作为婴儿医生，我们处于两难境地，”Mychaliska说。“如果我们什么都不做，他们就会死。如果我们想拯救他们，他们可能会活下来，但他们可能会因为治疗本身而患上不同程度的肺部疾病。”

十多年来，Mychaliska一直在研究一个解决方案:一种人工胎盘来维持极年轻的早产儿的生命，直到他们能够自己呼吸。他已经证明了它可以让早产的羊羔存活数周。为早产儿制造呼吸器并非易事，因为婴儿的微小体型和脆弱的生理结构构成了医学和工程上的挑战。Mychaliska的团队一直在改进现有技术，使其能够可靠地与最薄的血管一起工作，并开发与胎儿独特生物学兼容的材料。现在，经过最近的几项突破，Mychaliska认为他的团队的人造胎盘离人体试验只有五年的时间了。

他的系统是世界各地正在开发的几个旨在为极早产儿呼吸的设计之一。有些人通过将胎儿浸入液体浴来模拟胎儿环境，这更接近人工子宫的条件。其他设计依赖于试图模仿肺部呼吸方式的新技术。

插图:Nastasic/Getty Images

随着这些设备越来越接近人类临床试验，它们也提出了许多关于技术和我们的社会将走向何方的伦理问题。一些生物伦理学家担心，反对堕胎的人会抓住人工胎盘可以让越来越小的早产儿活下来这个推测性的想法。

但研究人员关注的是这项研究的救命效用。“这为早产婴儿带来了很多希望，”她说大卫温伯格，他领导人类胎盘计划他警告说，在这些技术应用于临床之前，还需要进行更多的测试，但他对研究人员思考保持胎儿存活所需的所有过程的能力印象深刻:“这太不可思议了。”

人工胎盘的想法可以追溯到半个多世纪以前。1953年，美国外科医生为一名成年患者做心脏手术，成功地使用心肺机为患者的血液进行体外充氧。在接下来的十年里，科学家们渴望在早产儿身上尝试这项新技术;毕竟，为体外的血液提供氧气是胎盘为胎儿所做的。当时，许多医院甚至没有为患病新生儿设立重症监护室。

但在对早产羊羔的测试中，由于尚不完全清楚的原因，这些早期的氧合器无法长期维持这些动物。与此同时，针对新生儿的特殊通气技术和增强肺功能的药物开始出现，帮助成千上万的早产儿存活下来。人们对人工胎盘的兴趣逐渐减弱。

在世纪之交，一种新型的氧合器被用于医院，这在很大程度上要归功于罗伯特·巴特利特他是密歇根大学的外科医生，现已退休体外膜氧合(ECMO)。最早的氧合器通过将血液直接暴露在空气中工作，这可能会产生阻塞血管的气泡，无法长时间支持患者。ECMO依赖于一种新型氧合器，被证明是一种更持久、更安全的方法。在ECMO系统核心的氧合器内，氧气被推过由塑料膜制成的中空纤维束，随着血液在纤维周围流动，氧气扩散到患者的血液中。红细胞吸收氧气，将二氧化碳传递回纤维。这项技术已经被用于成千上万的肺或心脏衰竭患者，并帮助提高了早产的几率。

但是ECMO还没有用于28周以下的极早产儿，这些微小生物的存活率仍然很低。15年前，当Mychaliska被招募到密歇根大学建立一个胎儿手术项目时，他立即对巴特利特的工作产生了兴趣。他知道，医生们还没有在极端早产儿身上尝试ECMO技术，因为他们担心ECMO系统对于体重不到500克的小婴儿来说太大了。更重要的是，ECMO通常需要一定剂量的血液稀释剂肝素来防止血液循环中的凝血，这对极端早产儿来说是不可取的，因为他们已经倾向于出血并发症。尽管如此，Mychaliska仍然愿意尝试看看氧合器是否可以适用于极端早产儿。

第一步是让该系统在118天大的羊羔胎儿身上工作，它们的肺部与24周大的人类胎儿处于相似的发育阶段。在2007年的第一次实验中，研究人员将动物连接到ECMO氧合器，就像胎儿连接到胎盘一样。每只羔羊脐动脉的血液通过一根被称为套管的塑料管流出，流经氧合器，然后通过脐静脉中的套管流回羔羊体内。Mychaliska希望羊羔的心脏可以通过人工系统输送血液。但羊羔的血液一个接一个地流动慢了下来．两人出现心脏衰竭。“我们无法维持超过4小时的支持，”他回忆道。

Mychaliska的研究小组发现，羊羔从子宫中取出后，脐部动脉自然收缩，导致整个系统逐渐停止。研究人员利用每只动物的颈静脉将血液输送到氧合器，从而解决了这个问题。因为静脉中的血液不像动脉那样由心跳强力推动，他们不得不增加一个滚轮泵来保持血液流动。研究小组推断，如果人工回路中的阻力高于天然胎盘中的阻力，这种方法将减轻正在发育的心脏的压力。

当小羊羔躺在恒温箱里时，它们的肺里充满了液体——在发育的那个阶段，肺是自然的——医生和学生们24小时不间断地监测它们，他们重新调整泵和氧合器，以保持氧气浓度稳定，并保持在适合早产儿的水平。支持人员每小时给这些动物注射蛋白质、糖、维生素和其他营养物质。除了这些小羊羔是通过安装在它们旁边的杆子上的装置呼吸之外，它们的行为和其他婴儿一样:吮吸、移动，有时还踢来踢去。巴特利特说:“就像重症监护室里的任何婴儿一样，你必须确保他们不会伤害自己。”

到2014年，Mychaliska和他的同事们已经让这个系统运转良好，足以养活羊羔一周。根据最近未公布的数据，他们已将这一期限延长至三周。相比之下，早产的羊羔被放在呼吸机上倾向于屈服8小时内。为了确保羊羔在人工胎盘上正常发育，研究小组对安乐死的动物进行尸检，仔细解剖它们的肺、大脑和心脏。到目前为止，结果看起来不错。

为早产儿做准备:由George Mychaliska的团队开发的人工胎盘系统可以让极度早产的羊羔存活数周。他预测，人类早产儿的试验将在五年内开始。图片来源:密歇根大学

其他研究小组已经证明了类似的结果。2017年，费城儿童医院(CHOP)研究所的医生宣布他们成功了成功存活极早产羊羔相当于23或24周大的人类婴儿，持续4周。在他们的“生物袋”系统中，胎儿被淹没在类似羊膜的液体中，创造了一个更自然的子宫环境。CHOP研究人员的这一成就引发了媒体的密集报道，其中包括一些牵强附会的猜测，即这项技术有朝一日将完全取代怀孕。研究人员拒绝为本文置评。

与此同时，在珀斯的西澳大利亚大学，围产期研究人员马修·坎普他的同事们已经开发出一种所谓的体外子宫环境疗法。与东北大学和日本医疗器械公司的研究人员合作Nipro集团。坎普的团队已经做到了养小羊羔(比Mychaliska的羊羔稍微小一点)。和CHOP小组一样，Kemp已经研究出了如何将他的系统与脐带动脉连接起来，而不会造成脐带动脉收缩——尽管医生们必须非常迅速地采取行动。坎普说，这两种系统都使用胎儿自己的心脏来泵血，这更自然，但它们也“存在一系列挑战，因为胎儿的心脏很容易受损”。

虽然这些结果显示出了希望，但仍存在几个主要挑战。首先，这种机器还不能用于人类婴儿，因为婴儿不能使用血液稀释剂。血液是工程师的噩梦有几个原因，但尤其是因为它一旦遇到任何非自然的表面就开始凝结。接受ECMO的患者服用肝素，这对典型患者来说是正常的，Mychaliska实验中的羔羊显然也是如此。但对于28周以下的婴儿来说，这是一个不可接受的风险，因为血管和发育中的神经组织之间的屏障还不成熟。阻止血液凝结很容易导致致命的脑出血。Mychaliska说:“这是这项工作的一个重要方面。”

所有组织都在努力解决这个问题。对于Mychaliska的团队来说，这一突破来自密歇根大学的化学家马克Meyerhoff．血液在人体循环时通常不会凝结，部分原因是血管内壁会持续释放一氧化氮气体，这阻止了血液凝固。Meyerhoff, Bartlett和同事们开发了一种合成聚合物，可以释放一氧化氮，并将其用于塑料管的涂层。与一种将一氧化氮释放到氧合器本身的装置相结合——因为任何涂层都会破坏生物气体交换——结果是一个不需要肝素的整个氧合系统。实际上，血液就像还在体内一样。Mychaliska说，最近用早产羊羔测试涂层系统的实验很有希望。

也许研究团队正在努力解决的最大挑战是早产儿有多小。在肺发育的相似阶段，早产羊羔的体重可能比人类婴儿重几公斤，这使它们成为一个不完美的类比。人类早产儿的血管可能只有2或3毫米宽，这意味着用于连接设备的套管必须非常纤细。但是随着套管越来越小，套管和油管内的压降呈指数级增加。这意味着，无论是人工心脏还是胎儿心脏，该设备的泵都必须更加努力地将液体推入，这是研究人员希望避免的情况。“仍有相当数量的生物工程和实验需要完成，以证明你可以用更小的导管保持足够的流量，”Mychaliska说。

最重要的是，大多数商用氧合器的体积都太大了任何人阿伦斯他是荷兰特温特大学(University of Twente)的生物力学工程师，是欧洲开发人造胎盘网络的一员。今天的设备可能适用于体重较重、血液总量只有几百毫升的婴儿，但不适用于体重600克、血液总量只有60毫升的婴儿。当成年人连接ECMO时，生理盐水被用来通过排出空气来“启动”系统，一旦流入患者体内，就会无害地稀释他们的血液。然而，对于早产儿来说，在失去输送氧气的能力之前，他们的血液所能承受的生理盐水是有限的。捐献的成人血液也不理想，因为它具有完全不同的气体交换特性。

在世界各地，研究人造胎盘的团队正在采取不同的方法来解决这个问题。目前，Mychaliska的团队正在研究商用氧合器能走多远，而荷兰的Arens团队和澳大利亚的Kemp团队正在为这些微小的患者设计更小的氧合器和管道。

加拿大麦克马斯特大学的生物医学工程师拉维Selvaganapathy正在与德国纽伦堡医院的一个团队合作，研究一种全新的氧合器，以肺为蓝本。肺是如此高效的气体交换器，是因为它们的血管结构:大的传入分支分裂成无数的小树枝，每根都有几微米厚。这些小树枝的大小足以让单个红细胞一次挤过一个，让它们尽可能多地吸收氧气。

类似地，麦克马斯特-纽伦堡系统也会爆发出一个网格状的微管网络，这些微管由透气硅胶制成，红细胞通过它从大气中吸收氧气。Selvaganapathy说:“它就像肺一样，是呼吸空气的器官。”他的团队报道去年，这种微流体方法成功地使一只生病的小猪活了几个小时。另一个优势，根据尼尔斯·Rochow他是该项目的德国新生儿学家，他认为，如果有必要，可以增加氧合器单元，以增加早产儿的气体交换能力。

设计系统对于最脆弱的人类来说，这意味着要平衡许多因素。依赖于早产儿心脏的无泵设计可能不适用于有心脏问题的婴儿。但Rochow指出，人工泵会损害携带氧气的红细胞。阿伦斯说:“今天你无法判断哪种方法是正确的。“结果可能是我们都走在正确的道路上，只是针对不同的患者。”

Mychaliska预计他的设备将在未来五年内在人类婴儿身上进行测试，而CHOP团队表示他们的设备只需要两年时间。但其他人对此表示怀疑。“我认为在考虑将其作为临床使用的人工子宫之前，他们需要做更多的测试，”他说安妮塔Moon-Grady她是加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)胎儿心血管项目的负责人。

活生生的证据:“大马吉”比一般连接到人工胎盘系统的羊羔要大。实验结束后，她去了一个农场生活，在那里她生下了两个健康的后代。图片来源:密歇根大学

安娜·佩恩哥伦比亚大学(Columbia University)的新生儿学家和发育神经科学家斯特恩(david david)说，目前还不清楚绵羊身上的结果在多大程度上可以转移到人类身上。绵羊大脑的发育速度与人类大脑不同，它们的脐带比人类的短得多，也直得多;这两个因素都可能影响该设备在人体中的效果。佩恩认为，人工胎盘最终将进入临床，但它们是否会成为新生儿重症监护的广泛组成部分，将取决于其长期的收益和风险。她指出，婴儿从胎盘获得的远不止营养和氧气，还包括激素和其他科学家才刚刚开始了解的物质。“我认为，如果能开发出效果非常好的东西，那就太好了，(但我认为)它们不太可能像健康功能的胎盘那样有效。”

对于生物伦理学家来说，人造胎盘也提出了棘手的问题。如果这些设备按照预期工作——帮助24周的婴儿变成健康的28周婴儿——很难理解为什么有人会对它们有问题，指出Dena戴维斯他是宾夕法尼亚州里海大学的生物伦理学家。但她说，如果这项技术用于更小的胎儿，就会出现问题。在美国，堕胎的法律依据是生存能力的概念，也就是说，有能力在女性体外生存。大多数医生说，理论上胎儿在24周左右就可以存活。如果人工胎盘被用于更小的胎儿，“那么反选择的人就会有更多的论据说，‘嗯，你知道，即使在妊娠中期，婴儿也可以存活下来，’”戴维斯说。

其他的生物伦理学家,还有一些科学家这引发了一个更大的问题:随着体外受精现在很普遍，人工胎盘也在研发中，技术是否最终会缩小差距，并导致真正的人工子宫，让婴儿在没有母亲的情况下长大?媒体对人工胎盘研究的报道经常引发美丽新世界阿道斯·赫胥黎(Aldous Huxley) 1932年描绘了一个反乌托邦的未来，人被威权国家用“换瓶”大规模生产出来矩阵在那里，人是在充满液体的豆荚中制造出来的。

从技术上讲，这些科幻幻想仍然是幻想。特温特大学的阿伦斯说，由于无法单独为微小血管插管，因此不可能为任何22或23周以下的婴儿设计人造胎盘。尽管有成千上万的科学论文探索了人类发展的最初阶段，但关于子宫如何为受精卵发育成胎儿创造完美的条件，仍然有很多谜团。他说，短期内人工重现这种现象是不可能的格雷厄姆·伯顿他是剑桥大学的发展生物学家。

对Mychaliska来说，他没有时间幻想。他更喜欢目前生活在密歇根农场的现实。几年前，研究小组决定让一只在人工胎盘上看起来很强壮的小羊在室内空气中断奶;然后他们用奶瓶喂了她一个星期，并把她捐给了一个农场。大玛姬在130天时从子宫里取出来，比通常连接到这个系统的羊羔大得多，而且只在它的支持下生活了三天。但事实上，她健康地活了5年，甚至还留下了两个孩子，这证明了Mychaliska希望有朝一日在人类身上实现的目标。对他来说，这不仅仅是为了防止死亡，而是为了让一个健康的生命——以及产生新生命的机会。“这就是我的梦想，”他说。“说实话，我认为我们已经非常接近了。”

本文以“终极孵化器”为题发表在4月出版的杂志上。