用光束恢复听力

有一个流行的误解,耳蜗植入设备恢复自然听力。事实上，这些工程奇迹给了人们一种新的“电听力”，他们必须学会如何使用。

自然听力是由振动撞击内耳耳蜗内称为毛细胞的微小结构产生的。人工耳蜗绕过耳朵受损或功能障碍的部分，使用电极直接刺激耳蜗神经，将信号发送到大脑。当我的听力受损患者第一次打开他们的人工耳蜗时，他们经常报告说，声音听起来单调而机械，背景噪音模糊在一起，淹没了声音。尽管用户可以与技术人员进行多次对话，以“调整”和调整植入物的设置，使声音更悦耳、更有帮助，但目前的技术所能达到的效果是有限的。

我做耳鼻喉科医生已经20多年了。我的病人告诉我，他们想要更多自然的声音，更多的音乐享受，最重要的是，更好地理解讲话，特别是在有背景噪音的环境中鸡尾酒会问题．15年来，我的团队德国Göttingen大学的研究人员一直在与弗莱堡大学及其他地方的同事合作，以一种惊人的违反直觉的方式重新发明人工耳蜗:利用光。

我们认识到，今天的人工耳蜗植入物正面临着工程学和人体生理学的严格限制。所以我们正在开发一种新型的人工耳蜗，它使用发光体和对光有反应的转基因细胞。通过使用精确的光束而不是电流来刺激耳蜗神经，我们希望我们的光学人工耳蜗植入物能够更好地复制声音的全光谱性质，更好地模拟自然听力。我们的目标是在2026年开始临床试验，如果一切顺利，我们可以在下一个十年初获得监管机构的批准。然后，全世界的人都可以开始听到光。

这些小鼠耳朵解剖的3D显微图像显示，光学植入物(虚线)扭曲穿过含有毛细胞的正常耳蜗的复杂结构;失聪时，这些细胞丢失或受损。在左侧，毛细胞(浅蓝色螺旋)连接到耳蜗神经细胞(蓝色细丝和点)。在中间和右边的图像中，老鼠耳蜗的骨壳围绕着这个精致的排列。丹尼尔凯珀尔

人工耳蜗是如何工作的

一些4.66亿人根据世界卫生组织的数据，全世界的人都患有致残性听力损失，需要进行干预。听力损失主要是由疾病、噪音或年龄引起的耳蜗损伤造成的，到目前为止，还没有治愈的方法。听力可以通过助听器部分恢复，助听器本质上是向耳蜗剩余的感觉毛细胞提供声音的放大版本。严重听力受损的人从耳蜗植入中受益更多，如上所述，它跳过功能失调或丢失的毛细胞，直接刺激耳蜗或听觉神经。

在21世纪30年代，全世界的人都可以开始听到光。

今天的人工耳蜗是迄今为止最成功的神经义肢。第一个设备在20世纪80年代被美国食品和药物管理局批准近737,000台设备已经在2019年在全球范围内植入。然而，他们有限地利用了耳蜗中可用于声音编码的神经元。要理解其中的原因，你首先需要了解自然听力是如何工作的。

在正常运转的人耳中，声波被引导进入耳道，使耳膜运动起来，进而使中耳的小骨头振动。这些骨头将振动传递到内耳的耳蜗，一个豌豆大小的蜗牛形状的结构。在充满液体的耳蜗内，有一层膜随着声音振动而波动，这些波动会移动从膜表面投射出来的感觉毛细胞束。这些运动触发毛细胞释放神经递质，在耳蜗神经神经元中产生电信号。所有这些电信号编码了声音，信号沿着神经传到大脑。不管它们编码哪种声音频率，耳蜗神经元通过电信号的速率和时间来表示声音强度:发射速率可以达到几百赫兹，时间可以达到亚毫秒的精度。

耳蜗不同部位的毛细胞对不同频率的声音做出反应，螺旋状耳蜗底部的毛细胞能检测到高达20千赫兹的高音，螺旋状耳蜗顶部的毛细胞能检测到低至20赫兹的低音。耳蜗的频率图也可以在神经元层面上得到，可以认为是一个螺旋排列的接收器。人工耳蜗植入物利用了这种结构，刺激耳蜗底部的神经元来产生高音的感觉，等等。

如今，商用人工耳蜗有戴在头上的麦克风、处理器和发射器，以及植入的接收器和电极。它通常有12到24个电极被插入耳蜗，在不同的点直接刺激神经。但是耳蜗内的盐水是导电的，因此来自每个电极的电流扩散开来，并引起耳蜗频率图上神经元的广泛激活。由于电刺激的频率选择性有限，人工听力的质量也受到限制。听觉的自然过程，即毛细胞触发耳蜗神经上的精确点，可以被认为是用手指弹钢琴;人工耳蜗植入更像是用你的拳头玩游戏。更糟糕的是，这种巨大的刺激重叠限制了我们刺激听觉神经的方式，因为它迫使我们一次只能激活一个电极。

光遗传学的工作原理

寻找更好方法的想法始于2005年，当时我开始听说一种神经科学领域的新技术叫做光遗传学．德国研究人员是最早发现这一现象的人之一光敏蛋白质在藻类中，调节离子穿过细胞膜的流动。然后，其他研究小组开始试验将编码这种蛋白质的基因和使用无害的病毒载体将它们插入神经元．结果是，将光照射到这些基因改变的神经元上，可以触发它们打开电压门控离子通道，从而激发或激活，使研究人员能够直接控制活体动物的大脑活动。大脑与行为．从那时起，光遗传学已经成为神经科学研究的重要工具，临床医生正在试验医疗应用，包括视力恢复而且心脏的节奏．

长期以来，我一直对声音是如何编码的以及在听力障碍中这种编码是如何出错的感兴趣。我突然想到，用光而不是电刺激耳蜗神经可以提供更精确的控制，因为即使在耳蜗的盐水环境中，光也可以被紧密聚焦。

我们正在提出一种新型的植入医疗设备，它将与一种新型的基因疗法相匹配。

如果我们使用光遗传学使耳蜗神经细胞对光敏感，那么我们就可以用低能量光束精确地击中这些目标，产生比电子植入物更好的听觉感受。理论上，我们可以在耳蜗中有5倍多的目标，可能多达64或128个。声音刺激可以通过电子方式分成更多离散的频带，给用户更丰富的声音体验。这一大体思想早前已被Claus-Peter里克特他提出用高能红外光直接刺激听觉神经，不过这个概念还没有得到其他实验室的证实。

我们的想法很令人兴奋，但我和我的合作者看到了许多挑战。我们提出了一种新型的植入医疗设备，它将与一种新型的基因疗法相匹配，两者都必须符合最高的安全标准。我们需要确定光遗传系统中使用的最佳光源，以及如何将其传输到耳蜗中的适当位置。我们必须找到在耳蜗神经细胞中使用的正确的光敏蛋白，我们必须弄清楚如何最好地将编码这些蛋白质的基因传递到耳蜗的正确部位。

但是这些年来我们已经取得了很大的进步。2015年，欧洲研究委员会给了我们一张信任票资助我们的“OptoHear”项目2019年，我们剥离了一家名为OptoGenTech努力将我们的设备商业化。

通道视紫红质、微型led和光纤

我们早期在小鼠身上进行的概念验证实验探索了在我们的任务中发挥作用的生物学和技术。找到正确的光敏蛋白，即通道视紫红质，是一个漫长的过程。光遗传学的许多早期成果名为“(ChR2)会打开一个离子通道来响应蓝光。我们用它概念验证实验在小鼠实验中，光遗传刺激听觉通路比电刺激提供了更好的频率选择性。

在我们继续寻找最佳通道视紫红质的过程中，我们尝试了一种名为ChR2的变体钙转运通道视紫红质(捕获)从马克斯·普朗克生物物理研究所实验室的恩斯特班贝克他是世界光遗传学的先驱之一。本实验以蒙古沙鼠为实验对象，将捕获物传递给沙鼠耳蜗神经元无害的病毒作为一个向量。接下来，我们训练沙鼠对听觉刺激做出反应，教它们在听到音调时避开某个区域。然后，我们用一种杀死毛细胞的药物使沙鼠耳聋，并插入一个微小的光学人工耳蜗来刺激光敏性耳蜗神经元。失聪的动物对这种光刺激做出反应就像他们对听觉刺激一样。

光学人工耳蜗将使人们能够在繁忙的会议中辨别出声音，并欣赏他们最喜欢的歌曲的微妙之处。

然而，使用CatCh有两个问题:首先，它需要蓝光，这与光毒性．当光线，尤其是高能蓝光，直接照射在通常处于身体内部黑暗的细胞上时，这些细胞可能会受损，最终死亡。CatCh的另一个问题是它重置的速度很慢。在体温下，一旦CatCh被光激活，它需要大约十几毫秒来关闭通道并为下一次激活做好准备。这种缓慢的动力学不支持对声音编码所必需的神经元激活的精确时间，这可能需要每秒100多个峰值。许多人说通道视紫红质的动力学使我们的探索不可能实现——即使我们获得了光谱分辨率，我们也会失去时间分辨率。但我们把这些怀疑作为寻找更快通道视紫红质以及对红光有反应的通道视紫红质的强烈动力。

当光遗传学的领导者，爱德华Boyden在麻省理工学院，他发现了一种快速作用的通道视紫红质，他的团队称之为Chronos。虽然它仍然需要蓝光才能激活，但Chronos是迄今为止最快的视紫红质通道，在室温下关闭大约需要3.6毫秒。更棒的是，我们发现在身体温度较高时，它会在大约1毫秒内闭合。然而，要让Chronos在耳蜗中工作还需要一些额外的技巧:我们必须使用强大的病毒载体和特定的基因序列来改善Chronos蛋白到耳蜗神经元细胞膜的传递。有了这些技巧，单个神经元和神经群体都对高达250赫兹的更高速率的光刺激做出了稳健的反应，并具有良好的时间精度。所以克罗诺斯使我们能够引出接近自然的神经放电速率，这表明我们可以同时拥有频率和时间分辨率。但我们仍然需要找到一种超快通道视紫红质，它可以在更长的波长下工作。

我们与班贝格合作接受挑战。这次合作的目标是克里姆森，这是一种由博伊登首次描述的通道视紫红质，橙色光对它的刺激效果最好。的第一次结果我们的工程实验主要是快速克里斯琴(f-克里斯琴)和非常快克里斯琴(vf-克里斯琴)。我们很高兴地发现f-Chrimson能使耳蜗神经元对红灯反应可靠高达约200hz的刺激速率。vf - crimson甚至更快，但在细胞中表达不如f- crimson;到目前为止，vf-克里姆森没有显示出可衡量的优势在高频刺激耳蜗神经元时。

这种柔性微型led阵列由弗莱堡大学制造，包裹在直径为1毫米的玻璃棒上。该阵列显示其144个二极管关闭[左]和工作在1毫安[右]。弗莱堡大学/前沿

我们也一直在探索植入光源的选择来触发光遗传细胞。植入物必须足够小，以适应耳蜗有限的空间，足够硬，便于手术插入，但又足够灵活，可以轻轻地沿着耳蜗的弯曲。它的外壳必须具有生物相容性，透明，并且足够坚固，可以使用几十年。我的合作者乌尔里希施瓦兹而且帕特里克·路德他当时在弗莱堡大学(University of Freiburg)工作用于光学人工耳蜗植入的微型发光二极管(micro- led)．

我们发现微型led很有用，因为它们是一种非常成熟的商业技术，具有良好的电源效率。我们进行了几个实验用微型薄膜微型led，证明我们可以在我们的目标频率范围内光基因刺激耳蜗神经。但是微型led也有缺点。首先，很难在植入的微型led周围建立一个灵活、透明和耐用的密封。此外，效率最高的微型led发出蓝光，这又把我们带回了光毒性问题。这就是为什么我们也在寻找另一种前进的方式。

另一种方法是将光源(如激光二极管)置于一个密封的钛外壳中，而不是将半导体发射器本身送入耳蜗。然后光纤将光线带入耳蜗并到达光敏神经元。这种光纤必须具有生物相容性、耐用性和足够的柔韧性，才能穿过耳蜗，这对于典型的玻璃纤维来说可能是一个挑战。有一项关于柔性聚合物纤维的有趣研究正在进行中，这种纤维可能具有更好的机械特性，但到目前为止，它们在光传播效率方面还比不上玻璃。光纤方法可能存在效率缺陷，因为当它从激光二极管到光纤时，当它沿着光纤传播时，当它从光纤到耳蜗时，我们会损失一些光。但这种方法似乎很有前途，因为它可以确保光电元件可以安全地密封，并且很可能容易插入柔性波导阵列。

光学人工耳蜗的另一种设计可能性是使用激光二极管作为光源，并将其与柔性聚合物制成的光纤配对。激光二极管可以安全地封装在耳蜗外，这将减少对热量的担忧，而聚合物波导阵列(左边和右边的图像)将卷曲到耳蜗内，将光传递到细胞。OptoGenTech

通往临床试验的道路

当我们考虑将这些组件组装成一个商业医疗设备时，我们首先寻找现有的人工耳蜗植入物中我们可以采用的部分。与今天的人工耳蜗一起工作的音频处理器可以适应我们的目的;我们只需要把信号分成更多频率范围更小的频道。外部发射器和植入接收器也可以类似于现有的技术，这将使我们的监管途径更加容易。但是我们系统中真正新颖的部分——光刺激器和将通道视紫红质传递到耳蜗的基因疗法——将需要大量的审查。

人工耳蜗植入手术已经相当成熟，通常最多只需要几个小时。为了简单起见，我们想让我们的手术尽可能地接近现有的手术。但手术的关键部分将完全不同:外科医生将首先使用病毒载体将通道视紫红质基因传递到耳蜗神经细胞，然后将光发射器植入耳蜗，而不是将电极插入耳蜗。

由于光基因疗法刚刚开始在临床试验中进行测试，如何最好地使这项技术在人类身上发挥作用仍存在一些不确定性。我们仍在思考如何让病毒载体将必要的基因传递到耳蜗中正确的神经元。目前为止我们在实验中使用的病毒载体腺相关病毒是一种无害的病毒，已被批准用于几种基因疗法我们正在使用一些基因技巧和局部给药来专门针对耳蜗神经元。我们已经开始收集数据了光基因改变细胞的稳定性以及它们是否需要反复注射通道视紫红质基因来保持对光的反应。

我们的临床试验路线图非常雄心勃勃。我们现在正在努力完成和冻结设备的设计，我们正在进行动物的临床前研究，以检查光毒性，并证明基本想法的有效性。我们的目标是在2026年开始我们的首次人体研究，我们将找到基因疗法最安全的剂量。我们希望在2028年启动一项大型三期临床试验，以收集我们将用于将设备提交监管机构批准的数据，我们可能会在21世纪30年代初获得批准。

我们预见到，在未来，光束可以为严重听力损失或耳聋的人带来丰富的音景。我们希望光学人工耳蜗能让他们在繁忙的会议中分辨出声音，欣赏他们最喜欢的歌曲的微妙之处，并接受全频谱的声音——从颤音的鸟鸣声到低沉的低音。我们认为这项技术有可能照亮他们的听觉世界。