用一万个电极窃听大脑

想象一个便携的由860亿个开关组成的网络组成的计算机，具有足够复杂的智能，足以建立一个太空文明，但重量仅为1.2至1.3公斤，消费只是20瓦功率，移动时像果冻一样晃动。现在你脑袋里就有一个。这是生物进化的惊人成就。但是没有蓝图。

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现在想象一下，在没有办法观察它的微电路的情况下，试图弄清楚这个生物电子学的奇迹是如何工作的。这就像要求微电子工程师在不使用数字逻辑探针的情况下逆向设计在最先进的处理器上运行的体系结构、微代码和操作系统，这几乎是不可能完成的任务。

因此，很容易理解为什么人类大脑(甚至老鼠和更简单的生物的大脑)的许多操作细节仍然如此神秘，甚至对神经科学家来说也是如此。人们通常认为技术是应用科学，但对大脑的科学研究本质上是应用传感器技术。每一项测量大脑活动的新方法的发明——包括头皮电极、核磁共振成像和压入皮层表面的微芯片——都在我们对最复杂、最具人性的所有器官的理解方面取得了重大进展。

大脑本质上是一个电器官，这一事实加上它的凝胶性构成了一个棘手的技术问题。2010年，我在霍华德休斯医学研究所(HHMI)来探索我们如何使用先进微电子技术来发明一种新的传感器。我们的目标是:在任何给定的脑组织中，同时监听数千个神经元之间的电子对话。

蒂莫西·d·哈里斯他告诉我，在自由活动的动物体内，“我们需要记录每个神经元的每一个脉冲”。这就意味着要制造一个数字探头，它要足够长，可以到达思考器官的任何部位，但又要足够薄，不会在进入器官的过程中破坏脆弱的组织。当大脑引导身体进行复杂行为时，探测器需要足够耐用，能够在几周甚至几个月的时间里可靠地记录。

对于电气工程师来说，这些要求加起来是一个非常高的要求。但是，一个由工程师、神经科学家和软件设计师组成的全球多学科团队经过十多年的研发，终于迎接了这一挑战，开发出了一种非凡的新工具，目前正在全球数百个实验室中投入使用。

作为首席科学家在Imec在那里，我看到了将先进半导体技术扩展到广泛的生物医学和脑科学新领域的机会。设想和领导这个雄心勃勃的项目的技术方面一直是我职业生涯的亮点之一。

我们给这个系统命名Neuropixels因为它的功能像一个成像设备，但它记录的是电场而不是光子场。已经在进行的早期实验——包括一些在人类身上进行的实验——有助于探索关于大脑的古老问题。生理需求如何产生动机驱动，如口渴和饥饿?是什么控制着生存所必需的行为?我们的神经系统如何在物理环境中映射出个体的位置?

这些初步研究的成功让我们有信心，Neuropixels将神经科学推向一个更高的高度，将更快地洞察广泛的正常行为，并有可能更好地治疗癫痫和脑神经疾病等脑部疾病帕金森病．

系统2.0版本与四年前生产的最初版本相比，该产品的传感器数量增加了大约一个数量级。它为未来的脑机接口铺平了道路，这种接口可能使瘫痪的人能够以接近正常对话的速度进行交流。3.0版本已经处于早期开发阶段，我们相信Neuropixels正处于摩尔定律式能力指数增长的漫长道路的开端。

在20世纪50年代，研究人员使用一种原始的电子传感器来识别导致帕金森氏症的失灵神经元。在此后的70年里，这项技术取得了长足的进步，微电子革命使大脑探头的所有组件都小型化了:从接收神经元放电时发出的微小电压峰值的电极，到增强信号并降低噪声的放大器和数字化器，再到将功率传输到探头并将数据传输出去的细线。

到2010年我开始与HHMI神经科学家合作时，最好的电生理学探针，由NeuroNexus而且贝莱德Neurotech它可以一次记录大约100个神经元的活动。但他们只能监测大脑表面附近皮层区域的细胞。因此，浅层传感器无法访问亚博排列五投注网站大脑深层区域，如下丘脑、丘脑、基底神经节和边缘系统，这些区域控制饥饿、口渴、睡眠、疼痛、记忆、情绪和其他重要的感知和行为。公司如Plexon制造探针可以深入大脑，但它们同时只能采样10到15个神经元。我们为自己设定了一个大胆的目标，将这个数字提高一到两个数量级。

我们需要一种方法，将数千微米大小的电极直接与大脑中任何位置的神经元垂直柱接触。

为了了解大脑回路是如何工作的，我们真的需要记录活体动物中数百个神经元交换信息时的单个快速活动。头骨上的外部电极没有足够的空间分辨率，功能性MRI技术缺乏记录快速变化信号所需的速度。要想偷听这些对话，就必须待在对话发生的房间里:我们需要一种方法，将数千微米大小的电极直接与大脑中任何位置的神经元垂直柱接触。(幸运的是，神经科学家发现，当大脑某个区域活跃时，相关信号会垂直和水平地通过该区域。)

这些功能目标促使我们的设计朝着装有电子传感器的细长硅杆方向发展。亚博排列五投注网站然而，我们很快意识到，我们面临着一个重大的材料问题。我们需要使用Imec的互补金属氧化物半导体Fab可以大规模生产数千个复杂的设备，使研究实验室能够负担得起。但cmos兼容电子产品在高密度包装时是刚性的。

相反，大脑的弹性和希腊酸奶一样。试着把几缕天使毛意面放进酸奶里，然后摇晃几次，你就会发现问题所在。如果意大利面太湿，就会在放进去的时候弯曲，或者根本放不进去。太干了，它会碎。我们怎样才能造出既能笔直进入大脑，又能在晃动的大脑内足够弯曲，在不损伤相邻脑细胞的情况下保持数月完好无损的小腿呢?

大脑生物学专家建议我们用黄金或铂金做电极有机金属小腿用的聚合物。但这些都不兼容先进的CMOS工艺。经过一些研究和大量的工程，我的Imec同事Silke穆萨发明了一种氮化钛-一种非常坚韧的电子陶瓷，可以与CMOS晶圆厂和动物大脑兼容。这种材料也是多孔的，这使它具有低阻抗;这种质量非常有助于将电流引入并清除信号，而不会加热附近的电池，产生噪音，破坏数据。

多亏了大量的材料科学研究和一些技术借鉴微机电系统(MEMS)，我们现在能够控制硅柄和氮化钛电极沉积和蚀刻过程中产生的内部应力，使柄始终保持几乎完美的直，尽管只有23微米(微米)厚。每个探针由四个平行柄组成，每个柄上布满了1280个电极。这种探针长1厘米，足以到达老鼠大脑的任何地方。2021年发表的小鼠研究表明，Neuropixels 2.0设备可以在啮齿动物生活的六个多月里连续从相同的神经元收集数据。

千差万别在这种长期研究中，cmos兼容的小腿和脑组织之间的弹性问题给我们带来了另一个主要问题:当探针不可避免地相对于运动的大脑移动位置时，如何跟踪单个神经元。神经元的大小为20至100微米;每个正方形像素(我们称之为电极)直径为15微米，小到可以记录单个神经元的孤立活动。但经过6个月的推挤活动，探针作为一个整体可以在大脑内移动高达500微米。任何特定的像素都可能在这段时间内看到几个神经元来来去去。

每个柄上的1280个电极都可单独寻址，四个平行柄为我们提供了有效的2D读数，这与CMOS相机图像非常相似，这也是Neuropixels名称的灵感来源。这种相似性让我意识到神经元相对于像素的移动问题直接类似于图像稳定。就像被抖动的摄像机拍摄的对象一样，大脑中一大块神经元的电行为是相互关联的。我们能够利用多年前开发的知识和算法来修复相机抖动，以解决探头抖动的问题。有了稳定软件，我们现在能够在神经回路穿过任何一个或所有四个小腿时应用自动修正。

2.0版本缩小了头台——位于头骨外的板，控制植入的探针，并输出数字数据到一个缩略图的大小。一个头级和底座现在可以支持两个探针，每个探针延伸四个柄，总共有10240个记录电极。由快速增长的Neuropixels研究人员编写的控制软件和应用程序允许实时、30千赫兹采样768个不同神经元的放电活动，从探针接触的数千个神经元中随意选择。这种高采样率比CMOS成像芯片通常记录的每秒60帧快500倍，产生了大量数据，但设备还不能捕捉到每个神经元的活动。计算技术的不断进步将帮助我们在未来几代技术中缓解这些带宽限制。

在短短四年内年我们将像素密度提高了近一倍，同时可以记录的像素数量也增加了一倍，整体像素数量增加了十倍以上，而外部电子设备的尺寸则缩小了一半。这种摩尔定律式的发展速度在很大程度上是由商用规模CMOS和MEMS制造工艺的使用所推动的，我们看到这种趋势还在继续。

下一代设计Neuropixels 3.0已经在开发中，并有望在2025年左右发布，保持四年的节奏。在3.0中，我们预计像素数将再次飞跃，允许窃听大约5万到10万个神经元。我们还计划增加探针，并将输出带宽提高三倍或四倍，同时将基座尺寸再缩小两倍。

这种摩尔定律式的进步速度在很大程度上是由商业规模CMOS制造工艺的使用推动的。

就像半导体行业早期的微芯片一样，很难预测神经像素技术将会找到的所有应用。自2017年以来，收养人数激增。全世界超过650个实验室的研究人员现在都在使用Neuropixels设备开源社区蓬勃发展已经为他们开发了应用程序。看到如雨后春笋般出现的项目是很有趣的:例如，艾伦脑科学研究所最近在西雅图使用Neuropixels创建一个活动数据库与此同时，斯坦福大学的一个研究小组使用这些设备来绘制地图口渴的感觉是如何表现的在老鼠大脑的34个不同部位。

我们已经开始制造长达5厘米的更长的探针，并确定了一条通往15厘米探针的路径，这足以到达人类大脑的中心。的神经像素在人类身上的首次试验我们取得了成功，很快我们预计这些设备将被用于更好地定位植入刺激器，以10微米的精度消除帕金森病引起的震颤。很快，这些设备还可以帮助识别癫痫患者大脑中引起癫痫发作的区域，这样矫正手术就可以消除有问题的部分。

第一个神经像素装置[上]有一个带有966个电极的柄。神经像素2.0(底部)有四个柄，每个柄有1280个电极。两个探头可以安装在一个前端。Imec

未来几代的技术可能会发挥关键作用，成为传感器，使那些因神经退行性疾病或创伤性损伤而“被困”的人能够以接近正常对话的速度进行交亚博排列五投注网站流。每年都有一些全球64000人开发运动神经元病这是造成此类陷阱的更常见原因之一。尽管要实现Neuropixels在这一关键应用中的潜力还有大量工作要做，但我们相信，快速而实用的基于大脑的通信将需要长时间精确监测大量神经元的活动。

从湿件到硬件的电子模数接口已经出现了很长时间。但多亏了神经科学和微电子工程学的进步，我们终于有了一个工具，可以让我们开始逆向工程大脑的奇迹。

本文发表在2022年6月的印刷版上，题为“窃听大脑”。