智能人工胰腺可以征服糖尿病

在某种程度上，这是一个家族故事。彼得·科瓦切夫(Peter Kovatchev)是一名海军工程师，他把儿子鲍里斯(Boris)培养成一个善于解决问题的人，还和孙女安娜(Anna)一起建造模型船。他还患有一种胰脏无法产生足够胰岛素的糖尿病。为了控制血液中的葡萄糖浓度，他必须每天注射几次胰岛素，注射器放在我们家冰箱里的一个小金属盒子里。但是，尽管他试图在正确的时间注射适量的胰岛素，但他的血糖控制很差。2002年，他因糖尿病相关并发症去世。

鲍里斯现在从事胰腺生物工程替代品的研究;安娜是一名作家和设计师。

需要胰岛素的人必须走钢丝。血糖浓度可能会剧烈波动，尤其是受饮食和运动的影响。如果它落得太低，人可能会晕倒;如果它升得太高，并保持太长时间，人可能会陷入昏迷。为了避免低血糖的反复发作，过去的患者经常会让他们的血糖有点高，这使他们有可能出现长期的并发症，如神经损伤、失明和心脏病。患者必须时刻关注自己的血糖水平，他们每天都要用手指抽血来多次测量血糖水平。这无疑是病人被要求对自己进行的最苛刻的治疗。

不再是这样了:人工胰腺终于触手可及。这是一种可以感知血糖变化的机器，并指导泵给予或多或少的胰岛素，这一任务可以与连接到暖通空调系统的恒温器控制房子温度的方式相比较。所有商业化的人工胰腺系统仍然是“混合”的，这意味着用户需要估计他们将要消耗的一顿饭中的碳水化合物，从而帮助系统控制葡萄糖。然而，人造胰腺是生物技术的一大胜利。

这也是希望的胜利。我们清楚地记得2005年12月下旬的一个早晨，糖尿病技术和生物工程专家聚集在马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院的利斯特山礼堂。那时，现有的技术使糖尿病患者能够跟踪他们的血糖水平，并根据这些读数估计他们需要的胰岛素量。问题是如何消除人为干预。一位杰出的科学家走上讲台，解释说生物学的葡萄糖调节机制过于复杂，无法被人工复制。鲍里斯·科瓦切夫和他的同事不同意这种说法，经过14年的研究，他们终于证明这位科学家是错的。

这又一次印证了阿瑟·克拉克的观点第一定律“当一位杰出而年长的科学家说某件事是可能的，他几乎肯定是正确的。当他说某件事是不可能的，他很可能是错的。”

在一个健康的内分泌系统，空腹血糖水平约为每分升血液80至100毫克。一个典型的成年人的整个血液供应中含有4到5克糖，大约相当于餐馆提供的咖啡纸包里的糖。摄入碳水化合物，无论是作为纯糖还是淀粉，如面包，都会导致血糖水平上升。正常功能的胰腺识别进入的糖分并分泌胰岛素，让身体细胞吸收这些糖分，从而将其作为能量或储存起来供以后使用。这一过程使葡萄糖水平恢复正常。

然而，在人与1型或需要胰岛素的2型糖尿病仅在美国就有将近850万糖尿病患者，他们的胰腺要么不产生胰岛素，要么产生胰岛素太少，控制过程必须通过人工手段来接近。

在早期，这种近似是非常粗略的。1922年，在加拿大，胰岛素首次被分离出来并用于糖尿病患者;此后几十年，注射器一直是治疗糖尿病的主要工具。因为当时的患者没有直接测量血糖的方法，他们不得不这样做检查尿液在那里，微量的糖只能证明血糖水平已经上升到令人痛苦的高水平。直到1970年，动态血糖检测才成为可能;1980年，它开始商业化。经过化学处理的条带与血液中的葡萄糖发生反应，颜色随着葡萄糖浓度的变化而变化。最终配备光电二极管的仪表光学传感器被设计用来更精亚博排列五投注网站确地读取条带。

第一个改进是血糖测量;第二个是胰岛素的使用。第一个胰岛素泵必须像背包一样背在身上，不适合日常使用，但它为所有其他静脉注射血糖控制设计铺平了道路，这些设计在20世纪70年代开始出现。第一个商业化的“人造胰腺”是一台冰箱大小的机器Biostator，用于医院。然而，它的体积和直接将胰岛素注入静脉的方法阻碍了它在医院实验之外的发展。

最初的人造胰腺，被称为生物定子，这是1977年医院使用的情况。它将胰岛素和葡萄糖直接输送到静脉中，不适合家庭使用。威廉·克拉克/弗吉尼亚大学

这十年还见证了更先进的胰岛素输送工具的出现:泵可以通过皮下的针头不断地注入胰岛素。第一个这样的商业泵迪安卡门的自动注射器于20世纪70年代末问世，但患者仍然需要根据手指棒进行的周期性血糖测量来对其进行编程。

在这段时间里，病人们仍然依赖于手指棒。最后，在1999年，美敦力推出了第一台便携式连续血糖监测仪，供门诊病人使用。用一根针将一个薄电极插入皮肤下面，然后连接到监控器，这是贴着身体穿．

雅培和Dexcom很快也推出了实时显示血糖数据的设备。在过去的20年里，这种仪器的准确性不断提高，正是由于这些进步，人造胰腺才成为可能。

最终目标是复制胰腺控制系统的整个工作，这样病人就不再需要自己照顾自己了。但事实证明，模仿健康的胰腺异常困难。

从根本上说,血糖管理是优化中的一个问题，它因饮食、运动、疾病和其他影响新陈代谢的外部因素而变得复杂。1979年，生物医学工程师提出了解决这个问题的基础理查德·伯格曼和克劳迪奥·科贝利他将人体代谢系统描述为一系列方程式。然而，在实践中，找到一个解决方案是困难的，主要有三个原因:

胰岛素功能延迟在人体内，胰岛素由胰腺分泌，并直接分流进入血液。但当注射到皮下时，即使是最快的胰岛素也需要40分钟到一个小时才能达到其作用的峰值。因此，人造胰腺的控制者必须计划从现在开始一小时内降低血糖——这必须预测未来。

不一致胰岛素的作用因人而异，甚至同一个人在不同时间的作用也是不同的。

传感器不准确即使是最好的连续血糖监测仪也会出错，有时会朝某个方向漂移——显示的葡萄糖水平不是过低就是过高，这个问题可能会持续数小时。

人造胰腺复制了健康身体的血糖控制系统，当碳水化合物被消化成葡萄糖，并由血液运送到胰腺时，该系统就开始了，它感知到葡萄糖浓度的增加，并分泌足够的胰岛素，使身体细胞能够吸收葡萄糖。

以胰腺为基础的两个控制系统相互合作，将血糖浓度保持在健康范围内。一种使用胰岛素来降低高水平的葡萄糖，另一种使用另一种叫做胰高血糖素的激素来提高低水平的葡萄糖。今天的人造胰腺仅依赖胰岛素，但两种激素系统正在研究中。克里斯Philpot

更重要的是，该系统必须考虑到复杂的外部影响，以便它对一个整天坐在办公桌前的中年男子和一个在滑雪板上从山腰上飞驰而下的少年一样有效。

为了克服这些问题，研究人员提出了各种解决方案。第一次尝试很简单proportional-integral-derivative(PID)控制器，其中胰岛素的输送与血糖水平的增加及其变化率成比例。这种方法仍然被美敦力公司的一个商业系统所使用，该系统对算法进行了许多改进，可以根据皮下胰岛素运输的速度调整PID的反应。一种更复杂的方法是预测控制算法，它使用了人类代谢系统的模型，比如这个模型1979年提出伯格曼和科贝利。关键是预测未来的状态，从而部分补偿皮下胰岛素进入血液的延迟扩散。

还有一个实验控制者使用两种激素——胰岛素降低血糖水平，胰高血糖素提高血糖水平。在每一种方法中，建模工作都为构建人工胰腺创造了概念背景。下一步就是建造它。

要设计一个控制器，你必须有一种测试它的方法，而生物医学工程通常依赖于动物试验。但是这样的测试既耗时又昂贵。2007年，我们在弗吉尼亚大学的研究小组提出用计算机模拟实验来代替。

与我们在意大利帕多瓦大学的同事一起，我们创建了一个葡萄糖-胰岛素动态的计算机模型，该模型对300名1型糖尿病患者进行了虚拟实验。我们的模型通过微分方程来描述葡萄糖和胰岛素随时间的相互作用，代表了人类生理学的最佳可用估计。方程的参数因学科而异。所有生理上可行的参数集的完整数组描述了模拟种群。

2008年1月，美国食品和药物管理局(FDA)做出了一个前所未有的决定，接受我们的模拟器作为人工胰腺控制器临床前试验动物试验的替代品。该机构同意，这种硅模拟足以让监管机构批准住院人体试验。突然之间，快速而经济的算法开发成为可能。仅仅三个月后，也就是2008年4月，我们开始使用我们设计的控制器，并在真实的1型糖尿病患者身上进行硅片测试。UVA/Padua模拟器现在被世界各地的工程师使用，而用于测试新的人工胰腺算法的动物实验已经被放弃。

也许有一天，在腹腔内植入人工胰腺会有意义，胰岛素可以直接进入血液，以更快地发挥作用。

与此同时，用于人工胰腺其他方面研究的资金也在增加。2006年JDRF(以前是青少年糖尿病研究基金会)开始在美国和欧洲的几个中心研究一种设备;2008年美国国立卫生研究院发起了一项研究计划;从2010年到2014年，由欧盟资助AP@Home财团很活跃。全球对快速原型设计和测试的狂热结出了硕果首次门诊研究该研究从2011年9月到2012年1月在以色列、德国和斯洛文尼亚的糖尿病儿童营地进行，在那里，1型糖尿病儿童使用基于笔记本电脑的人工胰腺系统进行夜间监测。

这些早期研究大多认为人工胰腺系统在三个方面优于人工胰岛素治疗。患者在血糖目标范围内的时间更长，低血糖的情况更少，在睡眠中也能更好地控制血糖水平，而在睡眠中，低血糖水平很难被发现和控制。但这些早期的试验都依赖于笔记本电脑来运行算法。下一个挑战是使系统移动和无线，这样它们就可以在现实条件下进行测试。

我们在弗吉尼亚大学的团队在2011年开发了第一个移动系统，糖尿病助手。它在Android智能手机上运行，有图形界面，能够基于网络进行远程观察。第一个在美国，我们在门诊进行了为期几天到6个月的测试。接下来，我们在患有频繁或严重低血糖发作的高风险患者身上进行了试验。最后，我们在1型糖尿病儿童中对该系统进行了压力测试，这些儿童正在一个为期5天的夏令营中学习滑雪。

2016年，首个商用混合系统MiniMed 670g的关键试验结束，该系统自动控制全天胰岛素的连续剂量，但不控制餐前注射的额外剂量。该系统于2017年被FDA批准用于临床。世界各地的其他组织也在测试这种系统，并取得了压倒性的好结果。一个2018元分析40项研究，共1027名参与者，发现与接受标准治疗的患者相比，患者在睡眠时保持在血糖目标范围(70-180 mg/dL)的时间多了约15%，总体上多了近10%。

我们最初的机器的第三代后代-基于Control-IQ技术，由圣地亚哥的Tandem糖尿病护理公司制造-在14岁及以上的青少年和患有1型糖尿病的成年人中进行了为期6个月的随机试验。我们发表该研究结果发表在2019年10月的《新英格兰医学杂志》上。该系统使用Dexcom G6连续葡萄糖监测仪(不再需要手指棒样本校准)、Tandem公司的胰岛素泵以及最初在UVA开发的控制算法。该算法是内置在泵上的，这意味着系统不需要外部智能手机来处理计算。